Меню

Болезнь Вольмана 19.04.2016 20:23

Что такое болезнь Вольмана

Болезнь Вольмана (синдром Вольмана, дефицит лизосомной кислой липазы) — (LAL-D, ДЛКЛ) – это редкое аутосомно-рецессивное заболевание лизосомального накопления, вызванное повреждающими мутациями гена LIPA. Возраст начала заболевания и темпы его прогрессирования в значительной степени вариабельны и могут быть связаны с природой, лежащих в основе мутаций. Заболевание у пациентов грудного возраста имеет наиболее быстро прогрессирующее течение с развитием проявлений и симптомов в первые недели жизни; эти пациенты редко доживают до возраста, превышающего 6 месяцев. У детей старшего возраста и взрослых заболевание, обычно, характеризуется определенным сочетанием дислипидемии, гепатомегалии, повышением уровня трансаминаз и микровезикулярным стеатозом в биопсийном материале. У большей части пациентов наблюдается повреждение печени с исходом в фиброз, цирроз и печеночную недостаточность. Частыми изменениями являются повышение уровней холестерина липопротеинов низкой плотности и снижение уровней холестерина липопротеинов высокой плотности. Начиная с детского возраста, могут проявляться и нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. Учитывая, что эти клинические проявления могут наблюдаться и при других сердечно-сосудистых нарушениях, заболеваниях печени и метаболических расстройствах, неудивительно, что LAL-D часто не диагностируется в клинической практике.

Эпидемиология

Болезнь Вольмана является крайне редким заболеванием, которое развивается у мужчин и женщин в равных соотношениях. В медицинской литературе было описано более 50 случаев. Тем не менее, некоторые случаи могут остаться недиагностированными или некоторым пациентам могут поставить неправильный диагноз. Болезнь Вольмана была названа в честь одного из врачей, который первым описал это расстройство в 1956 году.

Эпоним

В 1956 году Абрамов (A. Abramov), Шорр (S. Schorr) и Вольман (M. Wolman) описали данное наследственное заболевание у ребёнка, который родился от близкородственного брака. Болезнь получила название в честь невролога Moshe Wolman.

Причины (этиология)

Болезнь Вольмана вызывается мутацией гена LIPA. Эта мутация передается по наследству (аутосомно-рецессивный признак). Исследователи определили, что ген LIPA расположен на длинном плече (q) хромосомы 10 (10q24-Q25). Ген LIPA кодирует кислую липазу (фермент). Этот фермент необходим для расщепления определенных жиров в организме, особенно холестерина (в частности, эфиров холестерина) и в меньшей степени триглицеридов. Без надлежащего уровня этого фермента, жиры начнут скапливаться и повреждать различные органы и ткани тела.

Патогенез

В норме нейтральные жиры (эфиры холестерина и, в меньшей степени, триглицериды), Попавшие в лизосому путём рецептор-опосредованного эндоцитоза, под воздействием ЛКЛ распадаются до свободного холестерина и жирных кислот. Эти липиды и их окисленные производные вступают во взаимодействие с факторами транскрипции (стериновым регуляторным элементом связывания белков [СРЭСБ]), которые непосредственно модулируют экспрессию генов, вовлечённых в синтез и захват холестерина, а также липогенез.

При отсутствии или снижении активности ЛКЛ эфиры холестерина и триглицериды не распадаются и накапливаются в лизосомах. Недостаток свободного холестерина в клетке приводит к СРЭСБ-опосредованной стимуляции эндогенного синтеза холестерина, ингибированию гидроксиметилглутарил-коэнзим А  (ГМГ-КоА) редуктазой и эндоцитоза посредством рецепторов ЛПНП. Параллельно с этим увеличивается синтез аполипопротеина В (АпоВ) и значительно повышается образование холестерина, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Увеличение экспрессии ГМГ-КоА редуктазы является первичным результатом СРЭСБ -2-опосредованного внутриклеточного уменьшения холестерина, приводя к увеличению уровня свободного холестерина.

Влияние какого-либо увеличения уровня свободного холестерина, обусловленного стимулированием ГМГ-КоА редуктазы при ЛКЛ-D, изучено недостаточно, однако это может вызвать ингибирование активности рецепторов ЛПНП по механизму обратной связи с уменьшением клиренса холестерина ЛПНП из кровотока.

У пациентов с ДЛКЛ, обычно, имеет место дислипидемия с повышенным уровнем общего холестерина в сыворотке крови, высоким уровнем холестерина ЛПНП, низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также возможным повышением уровня триглицеридов. Повышение уровня общего холестерина и триглицеридов связано с накоплением в плазме крови АпоВ-содержащих липопротеинов, таких как холестерин ЛПОНП и холестерин ЛПНП.

При ДЛКЛ накопление эфиров холестерина в лизосомах и, как следствие, уменьшение внутриклеточного содержания свободного холестерина приводит к: 1) снижению образования оксистерина и последующему подавлению активации экспрессии аденозинтрифосфат-связывающегося кассетного транспортера A1 (ABCA1). ABCA1; и 2) уменьшению количества холестерина в субклеточных образованиях и в плазматической мембране, доступного для ABCA1-опосредованного переноса на внеклеточный обедненный липидами аполипопротеин A1. Данное явление является ключевым в формировании частиц α-ЛПВП.

Похожие расстройства

Болезнь накопления холестериловых эфиров. Является редким генетическим расстройством, которое характеризуется дефицитом или бездействием фермента, известного как кислая липаза. Симптомы этого расстройства могут сильно варьироваться в зависимости от того, какова остаточная активность фермента. Основное проявление (а иногда и единственный клинический признак) – ненормально увеличенная печень.

Болезнь Ниманна-Пика. Эта болезнь, на самом деле, является группой редких наследственных нарушений жирового обмена. По крайней мере, на сегодня выделено пять типов болезни Нимана-Пика (типы NPD A, B, C, D, и Е). При этой болезни у пациентов фиксируется ненормальное накопление избыточного количества фермента сфингомиелина во многих органах тела, таких как печень, селезенка и мозг. Общие симптомы и проявления включают: пожелтение кожи, глаз, и / или слизистых оболочек (желтуха), прогрессирующая потеря моторных навыков, трудности в кормлении, проблемы с обучением и аномально увеличенная печень и / или селезенка (гепатоспленомегалия).

Также, существуют и другие типы нарушения обмена веществ, при которых будет происходить вторичное накопление определенных жиров (триглицеридов) в организме. Эти нарушения включают галактоземию, непереносимость фруктозы и конкретные нарушения метаболизма аминокислот.

Наследование

Болезнь Вольмана наследуется, как и подавляющее большинство лизосомных болезней накопления, по аутосомно-рецессивному типу наследования[6][7]. Следовательно, с одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин. Заболевание клинически манифестирует только в случае, когда обе аутосомы, полученные по одной от отца и матери, являются дефектными по гену LIPA (повреждение обеих копий гена, находящихся на гомологичных аутосомах 10q23.2-23.3).

Классификация

Согласно Международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10), различают:

E Нарушения обмена сфинголипидов и другие болезни накопления липидов.
E Другие нарушения накопления липидов. Церебротендинозный холестероз (ван Богарта—Шерера—­Эпштейна), Болезнь Вольмана.

Симптомы и проявления

Симптомы и проявления болезни Вольмана становятся очевидными вскоре после рождения, как правило, в течение первых нескольких недель жизни. Больные младенцы могут развить вздутие живота, а также существенное увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия). Рубцы (фиброз) на печени также могут развиться у некоторых из них. В некоторых случаях может скапливаться жидкость в брюшной полости (асцит).
Младенцы, с болезнью Вольмана, имеют серьезные пищеварительные нарушения, в том числе те, при которых у человека нормально не поглощаются питательные вещества. Нарушения всасывания, связанные с болезнью Вольмана, часто приводят к развитию постоянной рвоты, к частому поносу, стеатореи и к недоеданию. Из-за этих осложнений пищеварения, дети, как правило, перестают расти и набирать вес в ожидаемой скорости для их возраста и пола.

Расширение печени, селезенки и выпуклость живота, могут привести к развитию пупочной грыжи, состоянию, при котором содержимое брюшной полости может проникнуть через аномальное отверстие в брюшной стенке вблизи пупка. Дополнительные симптомы и проявления могут включать: пожелтение кожи, слизистых оболочек и белков глаз (желтуха), стойкую субфебрильную температуру и плохой мышечный тонус (гипотония). Младенцы могут проявлять задержки в развитии двигательных навыков.

В почках может накапливаться кальций (кальцификации). Эта кальцификация может нарушить производство важных гормонов и соответственно, это событие может повлиять на обмен веществ, кровяное давление, иммунную систему и на другие жизненно важные процессы в организме.

Младенцы с болезнью Вольмана также могут потерять ранее приобретенные психомоторные навыки. С возрастом, симптомы и проблемы болезни Вольмана часто ухудшаются, а это, в конечном итоге может привести к развитию опасных для жизни осложнений, в том числе крайне низкие уровни циркулирующих красных кровяных клеток (тяжелая анемия), дисфункции печени или ее недостаточность, а также сильную слабость, часто связанную с потерей веса и потерей мышечной массы.

Диагностика

Болезнь Вольмана можно заподозрить у новорожденных на основе наличия характерных симптомов и проявлений, таких как аномально увеличенная печень и вздутие живота. Диагноз может быть подтвержден только тщательным клиническим обследованием, подробным изучением истории пациента (в том числе семейной истории) и специализированными тестами, которыми можно подтвердить отсутствие или недостаточную активность кислой липазы в некоторых клетках и тканях организма. Также, этот диагноз можно поставить еще до рождения.

Лечение

Заместительная ферментная терапия для лечения болезни Вольмана разработана фармацевтической компанией Alexion (США), специализирующейся на орфанных заболеваниях. Для лечения этого заболевания компания предлагает препарат Kanuma™ (sebelipase alfa), являющийся рекомбинантной формой кислой липазы человека. В настоящее время (зима 2016) препарат зарегистрирован в США, Европе, Японии, Канаде. Регистрация в России ожидается в конце 2016-начале 2017. Однако, для российских пациентов уже доступно патогенетическое лечение в рамках клинических исследований и гуманитарных программ.

Прогноз

В зависимости от формы (времени начала заболевания). У детей грудного возраста быстро приводит к летальному исходу (в течение 12 месяцев). У детей и взрослых с ДЛКЛ на протяжении 3 лет после начала симптомов приблизительно в 50 % случаев наблюдается прогрессирование в фиброз, цирроз или возникает необходимость в проведении трансплантации печени. [9] Введение в клиническую практику препарата себелипаза альфа (Канума) изменит ситуацию - все больные, получающие ферементозаместительную терапию возвращаются к нормальной жизни