Меню

Болезнь Хантингтона 22.04.2016 09:32

Что такое болезнь Хантингтона

Болезнь Хантингтона или, как ее еще называют, хорея Хантингтона – это врожденное наследственное заболевание, которое сопровождается появлением толчкообразных непроизвольных движений – хореи, развитием психических расстройств с деградацией личности и снижением интеллекта вплоть до слабоумия. Свое название данная болезнь получила в честь невролога Джорджа Хантингтона из Америки, который впервые описал основную симптоматику этой патологии.

Это заболевание может развиться в любом возрасте, но чаще всего это возрастная категория от 35 до 50 лет. Установлено, что хорея встречается чаще у лиц мужского пола, нежели у женщин.

Причины (этиология)

Болезнь Хантингтона не имеет тендерных предпочтений. Показана атрофия хвостатого ядра, где дегенерируют мелкие нейроны и падает уровень нейромедиаторов - гаммааминомасляной кислоты (ГАМК) и вещества Р.

За развитие болезни Хантингтона отвечает мутантный ген с увеличенным числом («экспансией») ДНКпоследовательностей CAG (цистеин - аланин - глицин), кодирующих аминокислоту глутамин. Продукт этого гена - крупный белок гентингтин - содержит избыточное количество полиглутаминовых остатков, что и приводит к заболеванию по неизвестному механизму. Чем больше повторов CAG, тем раньше дебютирует болезнь и тем тяжелее ее течение. Из поколения в поколение число повторов может нарастать, что со временем приводит к усугублению семейного фенотипа.

Несмотря на значительный интерес к генетическим и биохимическим изменениям при болезни Паркинсона, поиски гена заболевания были безуспешными вплоть до конца 1970-х годов. В это время Нэнси Векслер (N. Wexler) и Аллан Тобин (A. Tobin) организовали рабочее совещание при спонсорстве Фонда наследственных заболеваний с тем, чтобы обсудить стратегию поиска гена болезни Гентингтона. Дэвид Хаусман (D. Housman), Дэвид Ботстейн (D. Вotstein) и Рей Уайт (R. White), принявшие участие в совещании, высказали предположение, что недавно разработанные методики рекомбинации ДНК, могут помочь в достижении этой цели. Ключевой задачей в разрабатываемом проекте был поиск крупной семьи, члены которой страдали болезнью Гентингтона во многих поколениях, - для получения образцов ДНК. В 1979 году был запущен совместный проект ученых Венесуэлы и США, предусматривавший обследование большой семьи с болезнью Гентингтона, проживавшей на побережье Лейк-Марачейбо (Венесуэла). В 1983 г. ген болезни Гентингтона был локализован на конце короткого плеча 4-й хромосомы (Gusellaetal., 1983), а десятилетием позже был выявлено, что мутация этого гена заключается в увеличении числа повторов тринуклеотида цитозин-аденин-гуанин (ЦАГ) (Huntington's Disease Collaborative Research Group, 1993). Методология, разработанная этой научной группой, в настоящее время считается стандартной для позиционного клонирования новых генов.

В то время как ген «дикого типа» имеет «растяжку» в 10-28 повторов ЦАГ, у мутантной формы гена, вызывающей болезнь Гентингтона, «растяжка» увеличена от 39 до более чем 100 повторов ЦАГ. Выявление экспансии тринуклеотидных повторов позволило объяснить многие клинические особенности заболевания. В частности, была выявлена обратная корреляция между возрастом начала и длиной участка с повторяющимися тринуклеотидами. Антиципация при наследовании по отцовской линии можно объяснить тем фактом, что увеличение числа повторов часто возникает у мужчин в период сперматогенеза. Анализ новых мутаций показал, что они обычно возникают, когда у одного из родителей, обычно отца, число повторов ЦАГ было выше 28; в этом случае в следующем поколении число этих повторов увеличивалась. В настоящее время установлено, что если число повторов не более 28, то оно стабильно передается из поколения в поколение. Если число повторов составляет от 29 до 35, то симптомы при болезни Гентингтона не проявляются, но при передаче потомству длина этого участка может увеличиваться. Если число повторов составляет от 36 до 39, то в некоторых случаях (но не всегда) заболевание может проявляться клинически (неполная пенетрантность), а при передаче потомству возможно увеличение числа тринуклеотидных повторов. Если численность повторов превышает 40, то заболевание возникает практически во всех случаях, а при передаче потомству возможна дальнейшая экспансия повторов. Причины увеличения числа повторов остаются неизвестными.

Патоморфология болезни Хантингтона

Болезнь Хантингтона характеризуется гибелью нейронов преимущественно в хвостатом ядре и скорлупе, в некоторой степени также в коре и других структурах головного мозга. Общий вес мозга при болезни Хантингтона снижается не только за счет снижения численности нейронов, но вследствие утраты белого вещества. В коре больших полушарий в наибольшей степени поражаются клетки в слоях V и VI. Выраженность микро- и макроскопических дегенеративных изменений (с коррекцией на возраст к моменту смерти) коррелирует с числом повторов ЦАГ. 

Детальный патоморфологический анализ изменений нескольких сотен случаев болезни Гентингтона показал, что дегенерация стриатума начинается с дорсомедиальной части хвостатого ядра и дорсолатеральной части скорлупы, а затем распространяется в вентральном направлении. Различные группы нейронов хвостатого ядра и скорлупы страдают не в одинаковой степени. Вставочные нейроны в стриатуме остаются относительно сохранными, но избирательно поражаются некоторые проекционные нейроны. При ювенильной форме болезни Гентингтона патоморфологические изменения в стриатуме более выражены и имеют более распространенный характер, вовлекая кору больших полушарий, мозжечок, таламус, бледный шар.

Симптомы (клиническая картина)

Первичная манифестация заболевания может произойти в любом возрасте, но чаще всего первые симптомы появляются в возрастном промежутке от 35 до 40 лет. Основным клиническим признаком на ранних этапах является хорея, которая проявляется неконтролируемыми и беспорядочными движениями. Изначально развивается по типу незначительных нарушений координации с внезапными, не поддающимися контролю движениями. Эти движения могут быть как резкими, так и замедленными. В последующем к данным признакам присоединяются симптомы нарушения речи, проблем с процессом глотания и жевания. Из-за постоянного подергивания и нарушения тонуса мышц человек гримасничает, испытывает проблемы со сном.

Ранние стадии характеризуются незначительными (или их полным отсутствием) расстройствами личности и когнитивных функций. Сначала происходит нарушение функций абстрактного мышления, что сопровождается невозможностью планирования действий, их выполнения, адекватной оценки. Затем присоединяются расстройства памяти, изменения личности: человек становится агрессивным, эгоцентричным, сексуально расторможенным, происходит усиление основных видов зависимостей (алкоголизма, игромании), появляются навязчивые идеи, фобии.

Таким образом, все пациенты, страдающие болезнью Хантингтона, имеют схожую симптоматику, отличия лишь заключаются в типе начала болезни, ее прогрессировании и степени физических, психических и когнитивных расстройств.

Основы диагностики

Диагностика проводится с использованием методов физикального осмотра и психологического обследования, которые помогают установить основные признаки заболевания и оценить степень распространения заболевания.

Из инструментальных методов диагностики основное место занимает компьютерная и магнитно-резонансная томография, которые визуализируют место повреждения головного мозга. Так результаты КТ или МРТ показывают зону атрофии или глиоза в области полосатого тела.

С помощью магнитно-резонансной спектроскопии можно определить еще один диагностический признак – увеличение уровня лактата в ткани базальных ядер.

Из скрининговых методов «золотым стандартом» является генетическое тестирование, которое основано на выявлении увеличенного числа тринуклеотидных остатков ЦАГ в гене HD. В случае, когда их количество составляет 38 и более, заболевание со временем возникнет в 100%. При этом существует закономерность, что чем больше количество остатков, тем в более раннем возрасте проявится хорея.

Лечение

К сожалению, на данном этапе развития медицины данное заболевание неизлечимо. В борьбе с этим заболеванием применяется лишь симптоматическое лечение, которое может только облегчить состояние пациентов. Так американскими учеными был разработан препарат тетрабеназин, который ослабляет симптоматику болезни.

Противопаркинсонические препараты (леводопа, бромокриптин, перголид) и вальпроевая кислота применяются с целью снятия мышечной ригидности и устранения гиперкинезии. Лечение депрессии при болезни Хантингтона проводится назначением селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (прозака, золофта, циталопрама). При развитии психозов и расстройств поведения применяются атипичные антипсихотики (клозапин, рисперидон, амисульприд).

Профилактика

Профилактики как таковой не существует, так как это генетическое заболевание, предотвратить развитие которого невозможно. В данном случае лишь целесообразно применение методов скрининга и раннего выявления заболевания, чтобы на ранних этапах начать применять симптоматическое лечение, тем самым продлить жизнь пациенту. К этим методам можно отнести пренатальную диагностику с анализом ДНК, который поможет определить наличие мутантного гена. Но не следует забывать, что наличие мутации – это не обязательно полное клиническое проявление болезни в последующем!

Прогноз жизни при заболевании

Продолжительность жизни у людей, страдающих болезнью Хантингтона, значительно сокращается, так период от момента первого появления признаков патологии и до смерти составляет от 15 до 20 лет. Смерть при этом наступает не от самого заболевания, а вследствие осложнений, которые появляются в процессе его прогрессирования: пневмонии, патология сердца, травмы, суицидальные попытки.