Меню

Болезнь Гиппеля — Линдау 20.04.2016 09:37

Что такое болезнь Гиппеля — Линдау

Болезнь Гиппеля-Линдау — аутосомно-доминантная генная патология, обуславливающая развитие в организме целого ряда полиморфных опухолей. Наиболее часто это ангиомы сетчатки, гемангиобластомы ЦНС, феохромоцитомы, новообразования почек и поджелудочной железы. Иногда проявлением заболевания выступает единичный опухолевый процесс. Диагноз верифицируется после неврологического и офтальмологического обследований, проведения КТ или МРТ головного мозга и позвоночника, УЗИ или КТ почек, поджелудочной железы, надпочечников, генетической диагностики. Лечение состоит в раннем выявлении и удалении появляющихся опухолевых образований.

Болезнь встречается с частотой 1 случай на 36 тыс. чел. Отличается большим полиморфизмом и различной локализацией возникающих опухолей. Наиболее распространенным признаком является ретинальный ангиоматоз, который сопровождает до 75% случаев заболевания. Зачастую он выступает диагностическим маркером данной патологии. Гемангиобластомы мозжечка по различным данным наблюдаются в 35-70% случаев, новообразования и кисты почек — у 25% больных, поражение поджелудочной железы — у 24%, феохромоцитома — у 7%. По причине большой вариабельности новообразований пациенты, имеющие болезнь Гиппеля-Линдау, нуждаются в совместной курации специалистов в области офтальмологии, неврологии, онкологии, урологии, гастроэнтерологии, эндокринологии.

История изучения

Впервые клиническую картину при данной патологии описали в начале прошлого столетия немецкий офтальмолог Евген фон Гиппель и шведский патологоанатом Арвид Линдау.

Причины (этиология) болезни Гиппеля-Линдау

Болезнь Гиппеля-Линдау является генной патологией. Примерно в 80% случаев она наследуется аутосомно-доминантным способом с неполной пенетрантностью гена. Еще в 20% случаев болезнь Гиппеля-Линдау возникает вследствие новых мутаций. Аберрации затрагивают расположенный в 3-ей хромосоме участок р25-26, а именно ген VHL, который играет роль супрессора, подавляющего рост новообразований. На сегодняшний день известно около 140 мутаций данного гена.

В результате недостаточной онкосупрессии происходит рост новообразований, преимущественно ангиоретикулом и гемангиобластом. Опухоли поражают мозжечок и сетчатку глаза, реже отмечаются внутримозговые опухоли полушарий, новообразования подкорковых структур и продолговатого мозга, еще реже — опухоли спинного мозга и периферических нервов. Из-за неполной проявленности генетических аберраций у некоторых пациентов может наблюдаться лишь один клинический признак болезни.

В соответствии с классификацией, болезнь Гиппеля-Линдау имеет 2 типа: без феохромоцитомы и с ее наличием. Второй тип подразделяется на варианты: 2А — с низким риском развития аденокарциномы почки, 2В — с высоким риском карциномы, 2С — наблюдается только феохромоцитома. При всех вариантах заболевания, кроме 2С, возможно наличие гемангиобластом ЦНС и ангиом сетчатки.

Формы

В зависимости от клинической картины выделяют две разновидности болезни Гиппеля-Линдау:

  • БГЛ 1 типа -  при этой форме заболевания феохромоцитомы (опухоли из мозгового слоя надпочечника) и рак почек не развиваются;
  • БГЛ 2 типа -  при этой форме заболевания развиваются феохромоцитомы и рак почек. Характерно более тяжелое течение.

Симптомы (клиническая картина) болезни Гиппеля-Линдау

Дебют неврологических проявлений обычно приходится на 3-4-е десятилетия жизни. В детском возрасте болезнь Гиппеля-Линдау отличается появлением неврологической симптоматики на фоне уже существующих зрительных расстройств. В ряде случаев заболевание у детей манифестирует субарахноидальным кровоизлиянием.

Поражение ЦНС. Наиболее часто источником первичных симптомов выступают церебеллярные кисты (кисты мозжечка). Они манифестируют общемозговыми симптомами (диффузными головными болями, тошнотой без связи с приемом пищи, рвотой, шумом в ушах), обусловленными повышением внутричерепного давления. К первым признакам также относятся эпиприступы, они могут быть генерализованными либо фокальными. Со временем проявляются признаки поражения мозжечка, формирующие симптомокомплекс мозжечковой атаксии: статическая и динамическая дискоординация, адиадохокинез, гиперметрия и асинергия, интенционный тремор, миодистония. По мере роста церебеллярного новообразования возникает смещение и сдавление мозгового ствола, сопровождающееся стволовыми симптомами, в первую очередь, расстройством глотания, диплопией, дизартрией. Спинальные опухоли (чаще ангиоретикуломы) проявляются корешковыми синдромами, выпадением глубоких видов чувствительности, отсутствием сухожильных рефлексов. В 80% случаев спинальной патологии отмечается клиника, сходная с сирингомиелией. Возможна картина полного поражения поперечника спинного мозга.

Поражение глаз на ранних стадиях диагностируются лишь при офтальмоскопии. После 8 лет появляются жалобы на туманность изображения и его искажение (метаморфопсии). У половины пациентов выявляется поражение обоих глаз. Увеличивающиеся со временем ангиомы сетчатки приводят к расстройству кровообращения в ее сосудах, ишемии и кистозной дегенерации. В поздней стадии возможны увеит, катаракта, отслойка сетчатки, глаукома, гемофтальм.

Поражение почек в 60-90% случаев представлено кистами, в 45% случаев — ренальноклеточной карциномой. Как правило, почечная карцинома клинически дебютирует в возрасте от 40 до 50 лет у больных, которые ранее уже лечились по поводу новообразований. В половине случаев на момент диагностирования карциномы выявляются ее метастазы. Сочетание поликистоза почек с ангиоматозом сетчатки более характерно, чем его комбинация с церебральными ангиомами. У 35% пациентов, имеющих болезнь Гиппеля-Линдау, поликистоз диагностируется посмертно. В детском возрасте при семейном типе заболевания поликистоз почек зачастую является его единственным проявлением.

Феохромоцитома почти в половине случаев имеет двусторонний характер. Может выступать единственным клиническим проявлением болезни. В сочетании с почечной карциномой наблюдается довольно редко.

Поражение поджелудочной железы от 30 до 72% составляют ее кисты. Кисты поджелудочной железы носят доброкачественный характер и редко приводят к клинически значимой ферментативной недостаточности панкреас. Хотя известны случаи полного замещения кистой нормальных тканей железы с развитием сахарного диабета.

Диагностика болезни Гиппеля-Линдау

Полная верификация диагноза осуществляется коллегиально неврологом, офтальмологом и генетиком при участии других врачей: онколога, эндокринолога, уролога, гастроэнтеролога.

На начальном этапе проводят полный неврологический и офтальмологический осмотр. С целью выявления церебеллярных образований назначают КТ или МРТ головного мозга. Для обнаружения опухолей другой локализации необходимо УЗИ или КТ почек, УЗИ поджелудочной железы или ее МРТ, МРТ позвоночника, КТ надпочечников. Проводится анализ уровня катехоламинов и ферментов поджелудочной железы. ДНК-диагностика направлена на выявление мутаций в VHL-гене.

Предполагать и исключать болезнь Гиппеля-Линдау следует в каждом случае выявления ангиоматоза сетчатки в ходе офтальмоскопии, особенно при наличии отягощенного семейного анамнеза. В начальной стадии офтальмоскопия может определять одиночную ангиому сетчатки с дилатацией питающих ее сосудов, впоследствии ангиомы становятся множественными, характерны аневризмы и змееобразная извитость сосудов. Диагностировать самые ранние изменения сосудов сетчатки и стертые формы позволяет флюоресцентная ангиография сетчатки. С ее помощью можно дифференцировать изменения сетчатки, сопровождающие болезнь Гиппеля-Линдау, от другой офтальмологической патологии: ретинопатий, ритинита, ретинобластомы, нейропатии зрительного нерва и пр. Уточнение диагноза возможно при помощи лазерной томографии сетчатки.

Лечение и прогноз болезни Гиппеля-Линдау

Сегодня болезнь Гиппеля-Линдау имеет лишь симптоматическое лечение. Оно направлено на ликвидацию возникающих опухолевых образований. Для как можно более раннего выявления опухолей рекомендовано наблюдение и ежегодное обследование пациентов.

Ранние стадии ангиоматоза сетчатки являются показанием к фокусной лучевой терапии, однако через год после ее проведения может возникнуть радиационная ретинопатия. В отношении ангиом небольшого размера возможна лазерная коагуляция, диатермокоагуляция, при больших образованиях — транссклеральная криопексия. Если болезнь Гиппеля-Линдау сопровождается новообразованиями ЦНС, необходима консультация нейрохирурга.

Возможно хирургическое удаление опухоли мозжечка, полушарий мозга, зрительного нерва. Описаны случаи применения стереотаксической хирургии. При диагностировании почечной карциномы производится частичная нефрэктомия, при выявлении феохромоцитомы — ее удаление. Хирургическое лечение доброкачественных новообразований поджелудочной железы показано при увеличении их размеров свыше 2-3 см.

Без проведения лечения заболевание приводит к слепоте вследствие прогрессирующего ангиоматоза сетчатки и к летальному исходу вследствие развития опухолей церебральной и соматической локализации. При наблюдении и лечении пациенты доживают в среднем до 40-50-летнего возраста. Половина летальных исходов обусловлена гемангиобластомами ЦНС. На ранних стадиях радикальное удаление этих опухолей удается у большинства больных, однако новообразования склонны рецидивировать в среднем через 6 лет после их удаления.

Осложнения и последствия

Полная потеря зрения из-за отслойки сетчатки, вызванной ростом ее опухоли.

Смерть от остановки дыхания и кровообращения при сдавлении жизненно важных органов в задней черепной ямке опухолью (синдром Брунса).

Профилактика

Проведение профилактики болезни Гиппеля-Линдау не представляется возможным, так как она является наследственной.

В семьях, где уже были случаи подобного заболевания, необходимо медико-генетическое консультирование, смысл которого состоит в обследовании пары, планирующей зачатие ребенка, для оценки риска рождения больного ребенка.