Меню

Болезнь Фабри 22.04.2016 09:20

Что такое болезнь Фабри

Болезнь Фабри (Fabry, диффузная универсальная ангиокератома, наследственный дистонический липидоз) - врожденное заболевание, характеризующееся наследственным дефицитом фермента альфа-G4-галактозидазы, приводящим к накоплению гликолипидов (церамида) в цитоплазме и лизосомах клеток различных органов и тканей.

Описана впервые в 1898 г. английским дерматологом Андерсоном (Anderson) и немецким дерматологом Фабри (Fabry).

Причины (этиология) болезни Фабри

Болезнь Фабри обусловлена недостаточностью лизосомной гидролазы - a-галактозидазы А, наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу, в связи с чем клиническая симптоматика проявляется у лиц мужского пола. Ген a-галактозидазы А локализован на длинном плече Х-хромосомы Xq22 ® q24.

Патогенез (что происходит?) во время болезни Фабри

Энзимный дефект приводит к системному отложению сфингогликолипидов и гликопротеида в пораженных тканях, в частности в эндотелии и гладкой мускулатуре сосудов, сердце, почках (почечные клубочки и канальцы), глазах (эпителиальные клетки роговицы), ганглиях вегетативной нервной системы.

Симптомы (клиническая картина) болезни Фабри

Заболевание проявляется обычно у детей от одного года до 10 лет, возможно - у взрослых и редко - в раннем возрасте. Первыми симптомами заболевания обычно являются болезненность и жжение в руках и ногах (парестезии) возникающие в пре- или пубертатном периоде, которые могут усиливаться при контакте с горячим (например, горячей водой) и провоцируются физической нагрузкой, слабость, утомляемость боли в конечностях, сниженное потоотделение, необъяснимая протеинурия, лихорадка и небольшие пурпурные элементы на коже. Макулопапулезные высыпания (ангиокератомы) локализуются на ягодицах, в области пупка, паховой области, в области губ и пальцев рук. У детей нередки вегетативные нарушения с вазомоторными нарушениями вплоть до выраженной ортостатической гипотензии. Примерно у 1/3 детей с болезнью Фабри наблюдается суставной синдром, напоминающий ревматический. По мере прогрессирования заболевания появляются или нарастают мышечные боли, утомляемость, снижается зрение (поражение сосудов сетчатки, катаракта), появляются признаки поражения сердечно-сосудистой системы, почек, повышается артериальное давление, а к 30-40-летнему возрасту развивается сердечная и/или почечная недостаточность.

Поражение сердечно-сосудистой системы при болезни Фабри характеризуется многообразием проявлений и нередко определяет прогноз заболевания: могут наблюдаться гипертрофическая кардиомиопатия, клапанная дисфункция, нарушения ритма сердца и проводимости, тромбоэмболические проявления, реноваскулярная гипертензия.

Боли при болезни Фабри могут носить характер «кризов», в виде приступов интенсивных мучительных жгучих болей в руках и ногах и иррадиирующих в другие части тела, продолжительностью от нескольких минут до нескольких дней, лихорадки, каузалгии, ускорения СОЭ.

Ангиокератомы имеют вид точечной, как бы ороговевшей, сыпи сосудистого характера, не превышающую в диаметре нескольких миллиметров, которая локализуется в области пупка, на коленях, локтях, т.е. там, где кожа подвергается наибольшему растяжению. В биоптатах кожи при болезни Фабри выявляют отек и мукоидное набухание стенок сосудов кожи, выраженные телеангиоэктазии, дегенерацию и гибель эндотелиоцитов, компенсаторную пролиферация перецитов и гиперплазию тучных клеток. На ультраструктурном уровне обнаруживают трансформация эндотелиоцитов и перицитов в депоциты в связи с накоплением в цитоплазме крупных специфических полиморфных гранул варьирующей электронной плотности с тонкой регулярной исчерченностью, патогномоничных для болезни Фабри. Комплекс перечисленных структурных изменений можно интерпретировать как проявление системной васкулопатии. Чаще всего ангиокератомы возникают в юношеском возрасте и в некоторых случаях могут быть первым проявлением болезни.

Одним из первых симптомов может быть также характерный корнеальный симптом в виде звездочки, выявляемый при помощи щелевой лампы, и не влияющий на остроту зрения.

Гипертрофическая кардиомиопатия при болезни Фабри чаще всего является необструктивной симметричной, реже - обструктивной или верхушечной. В отдельных случаях гипертрофическая кардиомиопатия у подростков может протекать изолированно без явлений ангиокератоза и протеинурии. Болезнь Фабри может быть заподозрена в случаях неясной кардиомегалии при сочетании укороченного интервала PR (менее или равное 0,12 с), высокого вольтажа желудочкового комплекса в левых грудных отведениях и гигантских отрицательных зубцов Т. В случае вазоренальной гипертензии гипертрофия миокарда, наряду со специфическим поражением (аккумуляция гликолипидов) связана со стойкой артериальной гипертензией и обуславливает левожелудочковую недостаточность. При чрезмерной гипертрофии межжелудочковой перегородки (обычно более 20 мм) развивается обструктивная форма гипертрофической кардиопатии.

При эхокардиографическом исследовании выявляются уплотнение миокарда с «гранулярными» включения, гипертрофию межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка. При сцинтиграфии миокарда с TL-201 наблюдается увеличение поступления изотопа в миокард преимущественно в области верхушки сердца, обусловленные депонированием гликосфинголипидов и регистрируемые еще до развития явной гипертрофии сердца. Световая микроскопия эндомиокардиального биоптата правого желудочка выявляет вакуолизацию цитоплазмы, а электронная микроскопия - электронноплотные миелиноподобные депозиты.

Клапанная дисфункция чаще всего проявляется аортальной недостаточностью, связанной с отложением в строме клапана фосфолипидных депозитов или, реже, в связи с дилатацией корня аорты.

Примерно у 50% больных определяется пролапс митрального клапана в сочетании с дилатацией аорты и латентно протекающей кардиомиопатией.

Нарушения ритма сердца и проводимости проявляются различными вариантами гетеротопных аритмий и блокад и связаны с поражением синусового и атриовентрикулярного узлов. Возможны слабость синусового узла, проявляющаяся патологической брадикардией, мерцанием/трепетанием предсердий, поперечная атриовентрикулярная блокада и их сочетание. Слабость синусового и атриовентрикулярного узлов лежат в основе синдрома внезапной смерти больных болезнью Фабри.

Тромбоэмболические нарушения связаны с увеличенной тромбоцитарной агрегацией и высоким уровнем бета-тромбоглобулинов в плазме крови. Чаще имеют место тромбозы глубоких периферических вен и портальной системы тромбоэмболия в систему легочной артерии.

Нарушения функции почек, связанные, в первую очередь, с отложением гликолипидов в эндотелии сосудов почечных клубочков, проявляются артериальной гипертензией, протеинурией и последующим развитием хронической почечной недостаточности.

Нередко при болезни Фабри наблюдаются боли в животе, возникающие после еды, тошнота, диарея.

Диагностика болезни Фабри

Диагноз у пациентов мужского пола является клиническим, основывается на наличии типичных поражений кожи (ангиокератом) в области нижней части туловища, а также характерных признаков периферической нейропатии (вызывающей жгучую боль в конечностях), помутнения роговицы и рецидивирующих эпизодов повышения температуры тела до фебрильных цифр. Смерть наступает вследствие почечной недостаточности или сердечных или мозговых осложнений гипертензии либо других сосудистых поражений. У гетерозиготных женщин, как правило, клинические проявления отсутствуют, однако у них может отмечаться легкая форма болезни, часто характеризующаяся помутнением роговицы.

Диагноз основывается на исследовании активности галактозидазы - пренатально в амницитах или ворсинах хориона или постнатально в сыворотке или лейкоцитах.

Наиболее доступным методом диагностики болезни Фабри является определение активности альфа-галактозидазы в лейкоцитах или культивированных фибробластах кожи. Диагностическую значимость имеет также исследование бипосийного материала, в т.ч. кожи и почек. Возможна пренатальная диагностика заболевания по определению альфа-галактозидазной активности в культивированных клетках, полученных из амниотической жидкости.

Лечение болезни Фабри

Для снятия и предупреждения приступов болей назначают дифенилгидантоин и карбамадепин, кортикостероиды. В ряде случаев показана трансплантация почки. Предпринимаются попытки введения очищенного фермента, однако период полураспада фермента в организме короткий.

Профилактика болезни Фабри

Возможны пренатальная диагностика, которая заключается в исследовании в культивируемых амниотических клетках активности a-галактозидазы А. Это — наиболее эффективный метод предупреждения рождения больного ребенка.

К каким докторам следует обращаться если у вас болезнь Фабри

  • Генетик
  • Педиатр